【PR】新時代の合成技術！ 安定的で合成効率の高い「フロー合成」のすべて

フロー合成とは～化学反応はフラスコからデバイスの時代へ

フロー合成は、従来の化学合成で用いる容器（反応釜やフラスコ）を使用せず、微細な流路に原料を流し込むことで化学反応を行う新しい化学合成技術です。原料から製品への流れの中で化学反応を起こす方式で、入口で原料を仕込んで出口で回収し製品化できる製造ラインのようなしくみです。製品に余計な滞留時間がなく、できたら都度回収できるのが特徴です。

そもそも化学物質の生産方法は、バッチ式とフロー式に大別され、現状ほとんどの合成がバッチ式によって行われています。バッチ式では各段階で中間体の単離・精製操作を繰り返すため、余分なエネルギーや労力を必要とし、廃棄物が多量に排出されます。一方、フロー法はバッチ法に比べてエネルギー生産性が高く、かつ、廃棄物の排出も少なく抑えることができるため、近年注目されています。

フロー式はどんなメリットがあるのか

省エネルギー化・時間短縮・低コスト化

• 熱効率が高く、加熱・冷却のエネルギーが少なくて済み、省エネと時間短縮を実現できる
• 原材料の投入量の制御、運転時間を調整することで必要な合成量を無駄なく製造でき、コスト減につながる

合成効率が高い・スケールアップが容易

• 迅速、精密、かつ均一な温度制御ができる
• 試薬同士の迅速な混合・拡散、試薬混合比（化学量論）の制御ができ、副反応を抑え、高収率・高純度で目的物が得られる
• 連続合成によりスケールアップが容易、プロセス開発期間の短縮を実現できる
• 運転時間で生産量をコントロールできるため、同一システムで少量～大量生産まで可能

作業が楽になる

• 精密な滞留時間制御や温度コントロールが容易、反応途中での溶媒の変更や抽出、精製操作が不要
• 操作の自動化も容易で、自動化によりオペレーターの暴露を最小限に抑えることができる

省スペース化

• 反応装置の小型化が容易で、大規模な施設が不要
• 直径1mm以下の微細な管で化学反応を行う

安全性・クリーン

• 発熱や爆発の危険性の低減、有害物質への暴露量低減 (封じ込めが容易)
• 新規化合物がつくれるようになる、これまでラボスケールでしかつくれなかった機能性の高い物質や薬品、不安定な物質が最終製品までたどりつける。

• 液―液、気―液など二相系反応、光反応などの反応速度の向上
• バッチ法では取扱が困難な不安定中間体の積極的な利用
• ガスなどの攪拌しにくい物質への対応
• 有機リチウムを利用した無保護での合成
• トリホスゲンを利用した液相ペプチド合成
• 連続8段階反応による医薬品「ロリプラム」の合成

フロー式にデメリットや問題点はあるのか

メリットだらけのフロー合成ですが、デメリットや問題点はあるのでしょうか。

• 精密さを求めるあまり、複雑になる
• 1mm以下の微細な配管のためつまりなどがおこることも
• 高い化学知識が求められるうえ、大量生産には化学工学やシミュレーション技術が必要になる

以上が挙げられます。デメリットというよりは、今後の課題と言えるでしょう。
また「反応装置の小型化が容易で、大規模な施設が不要」というメリットがある反面、フロー合成のための設備投資費は必要になります。

これは、現状のバッチ式の設備が使用できないこと、装置メーカーが限られているため、そもそも装置自体が高額なことが要因です。 しかし、開発スピード短縮、原材料費削減、人件費削減可能と考えられており、フロー合成のほうが最終的にコストは抑えられると考えることができます。

フロー合成の事例を紹介

ここでは、本サイトTOPページでも紹介しているナード研究所の事例をいくつか紹介します。
ナード研究所は幅広い合成技術で企業や研究機関の研究・開発支援を行っており、2007年からフロー合成研究にも取り組んでいます。マイクロリアクターや多段連続式撹拌槽型反応器（多段CSTR）を利用して、連続プロセス開発を支援。要望に応じて柔軟なカスタマイズが可能、kg製造にも対応しています。

ナード研究所のフロー合成において、実際にどのようなことを行っているのか、いくつか事例を紹介します。

事例1：低溶解性化合物

溶解性の低い化合物における製造プロセスのフロー化

事例2：爆発性試薬を利用した化合物製造

事例3：接触水素化反応

事例4：二相系鈴木―宮浦クロスカップリング反応

事例5：フロー式光反応

ナード研究所の公式サイトで
受託合成の詳細を見る

フロー合成は、環境負荷の小さい合成法ということで数年前に国から発表があり、従来のフラスコを利用する方法より連続生産しやすいことから、国内だけでなく世界的にさまざまな企業が取り組んでいます。とくに中国では国策的に力を入れていて、次々に設備が導入されている状況です。 日本でも興味を持たれているお客様は増えていますし、業界的にも話題になっています。

ナード研究所でも、フラッシュケミストリ（超高速反応）、極低温反応の回避、高温反応、高圧反応、不均一反応、気液、固液、気固液反応をはじめ、精密反応制御、不安定中間体の活用、安全性向上、連続プロセスで困難なスラリーの取扱いや連続晶析などに効果を確認しています。
どのくらい加熱するかや、パラメーターを出すのが最初は難しいところですが、今のところ少量であればフロー合成の方が確実にスピーディですし、遠くない将来、フロー合成に置き換わっていくことは確かなので、ナード研究所では今から注力しています。

ナード研究所におけるフロー合成の実績

グリニャール反応	アジド化反応
ジアゾ化反応	ニトリル化反応
酸化反応	還元反応
トリホスゲンの利用	鈴木-宮浦クロスカップリング反応
アニオン重合	爆発性試薬の制御
接触水素化反応	カラムリアクター
銅触媒リアクター	高温高圧反応
高薬理活性化合物	塩析出反応、連続晶析（冷却法、貧溶媒法）

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フロー合成に取り組んでいる「ナード研究所」について

本社所在地	兵庫県尼崎市西長洲町2丁目6番1号
受託合成に関わる関連会社	株式会社ナードケミカルズ（NARD CHEMICALS, LTD.）
事業内容	化学物質の受託合成、受託製造、受託研究 医薬品、有機EL材料、有機半導体、電池材料の研究開発
設立年	1972年
問合せ・連絡先	06-6482-7010

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